Histoire des formes galéniques (10)

7° groupe : « les formes pharmaceutiques, en général magistrales, à composition variable, employées pour l’usage interne » (suite)

Comprimés et Lyoc



 

Gélules, comprimés, dragées...
Album de galénique pittoresque

Dessin de Jean-Paul Ladril, Editions Pariente, 1996
 

Les formes solides destinées à la voie orale qui apparaissent dans la classification de Dupuy n’incluent pas plusieurs formes pharmaceutiques modernes qui n’existaient pas ou quasiment pas à la fin du XIXe siècle. C’est ainsi que les comprimés et les lyoc, par exemple, auraient aujourd’hui leur place dans ce groupe.

   
 1° partie de l'exposition                                 2° partie de l'exposition
 
  Les comprimés 

Publicité Goy, début du XXe siècle
 
 

Machine à comprimer alternative Frogerais
Catalogue Frogerais, 1920
 
Il s’agit d’une forme médicamenteuse de consistance solide, généralement cylindrique et aplatie, obtenue par agglomération sous pression de substances desséchées. Destinée principalement à la voie orale, on trouve aussi des comprimés introduits dans une cavité naturelle de l’organisme (comprimé gynécologique) ou sous la peau (pellet), ou pour préparer une solution (comprimés effervescents, collyre, voire préparation injectable).

« Il est fort difficile de préciser de façon exacte la date d’apparition des premiers comprimés. Elle ne saurait être d’ailleurs très ancienne » (Maurice Bouvet).


 
 
L’emploi de la pression pour l’agglomération des substances humides est connu depuis la plus haute Antiquité. L’idée d’agglomérer par le moulage les substances sèches, argiles, sable, minéraux pulvérisés, etc., a du naître, elle aussi, dès les premiers âges de l’humanité, nous dit Maurice Bouvet.

Il y a dès l’Antiquité des médicaments solides. Certains échantillons de collyres trouvés dans les tombes égyptiennes avaient parus préparés par l’agglomération par pression de divers médicaments.

Diverses études  et notamment celle de Dr Florence et de V. Loret sur le Collyre noir et le collyre vert du tombeau de la princesse Noub-Hotep ont montré  que ces fards étaient constitués tout simplement par des minéraux impurs, galène, chrysocolle, etc.

 


Presse Savy Jeanjean (1910)
 
 

Comprimés : Machine rotative COLTON, Catalogue 1922
Installé au Laboratoire Merrell (USA)
 
De même, Maurice Bouvet a montré que les collyres secs des romains n’avaient que des rapports lointains avec nos comprimés actuels et étaient préparés sans l’aide de la pression.

Ils avaient en commun l’usage des agglutinants, notamment la gomme adragante et la gomme arabique, et l’emploi du timbrage, pour différencier les préparations des divers oculistes. Le mot comprimé apparaît au XIVe siècle mais la compression a été appliquée industriellement en France au début du XIXe siècle.

Il fallait les découvertes de la mécanique moderne, notamment celle de la presse hydraulique par Pascal, pour donneurs aux inventeurs la puissance motrice nécessaire à leurs essais dans cette direction. Dès 1810, Mollerat, de Pouilly (Côte d’Or) appliqua la presse hydraulique à la confection de briques à partir de l’argile sèche et pulvérisée.
 
 
Pour la pharmacie, la première dispositif manuel de compression est brevetée le 8 décembre 1843 en Grande Bretagne, sous le titre « Préparation des pilules, des pastilles et des mines de plomb par pression entre deux poinçons » (Shaping pills, lozenges and black lead by pressure in dies), par Brockedon qui réalise ainsi les premiers comprimés pharmaceutiques : il fabrique des « pilules comprimées de bicarbonate de potasse » qu’il adresse au Pharmaceutical Journal. Dunton, aux Etats Unis, Rosenthal en Allemagne, se firent les propagateurs de cette forme pharmaceutique nouvelle. Puis les premières machines sont fabriquées et les premiers adjuvants expérimentés aux Etats Unis à partir de 1870. La forme « comprimé » se développe alors largement dans les pays anglo-saxons, en raison des avantages qu’elle offre pour la précision du dosage. En 1872, John Wyeth et son frère construisirent, aux Etats Unis, la première machine rotative à plusieurs poinçons.
 
Publicité pour les comprimés
d'Aspirine Usines du Rhône
 
 

Publicité pour les comprimés Higalex (Laboratoire LAFON)
 
En France, malgré l’apparition d’un appareil dû à Pannetier dès 1897, c’est au Service de santé militaire que la forme comprimé doit son développement. Le premier comprimé qui figure dans le Formulaire militaire en France est le comprimé de chlorhydrate basique de quinine à 0.25, mentionné dans le supplément de 1894. L’auteur du procédé, Ricard, recommande d’ajouter 10% de talc, quantité que Masson a pu réduire à 5%. En 1900 le supplément du Formulaire militaire mentionne les comprimés d’opium et indique que « les comprimés d’Extrait d’opium remplacent les pilules dans les hôpitaux sans pharmacien, dans le service régimentaire et dans le service en campagne ».
 
 
En 1901, le Ministère de la Guerre confie à Masson l’étude de l’emploi des comprimés dans l’armée. Il en conclut que le comprimé est la forme la plus simple, la plus pratique et la plus économique, lorsqu’il peut être administré tel quel. Mais il tempère cette remarque en montrant les inconvénients de cette forme : « la compression rend le médicament moins accessible aux dissolvants et par conséquent retarde l’absorption et peut même la compromettre.

On remédie à ces inconvénients en ajoutant à la substance un mélange effervescent ou un corps neutre avide d’eau (amidon ou lactose) ». Soulignant d’autres inconvénients du comprimé, le Pharmacien principal Masson recommande la plus grande circonspection en vue de l’adoption des comprimés par le Service de Santé, et propose d’adopter cette forme pour un nombre très limité de médicaments. 

 

Publicité pour les comprimés Codoforme
(Laboratoires Bottu)
 
 
Publicité pour les comprimés Bifacton
du Laboratoire de l'Endopancrine
 
En cette même année 1901, la phénolphtaléine est présentée sous la forme de comprimé à 0.1 et 0.15 grammes et lancée dans le commerce sous le nom de Purgo par Des. Bayer, de Budapest, ouvrant la porte à la commercialisation de plusieurs comprimés à base de phénolphtaléine  comme l’Apéridol (pour les enfants) ou l’Endoxine destinée à traiter des diarrhées infantiles.
 
 
En 1902, c’est la mise au point des comprimés d’iode naissant, proposés par Vaillard et Georges, pour la stérilisation des eaux. Il s’agit de trois comprimés (bleu, blanc et rouge) qui sont mis dans l’eau de boisson et assure la stérilisation. En 1908, Bruère, Pharmacien-major de 2° classe, présente sa thèse « Sur l’utilisation, en pharmacie et en chimie analytique, des comprimés de substances médicamenteuses et chimiques ». Un an plus tard, le Formulaire militaire ajoute aux précédents des comprimés de protoiodure de mercure et ceux de saccharine.

 
Publicité pour les comprimés de Mucinum
(laboratoire Chantereau)
 
  


Atelier de fabrication des comprimés (Vernin, 1930)
 
En 1913, le comprimé d’iode libre, préconisé par Pellerin, est adopté à son tour par le Formulaire. Ils sont recommandés pour la stérilisation des eaux mais aussi pour la préparation extemporanée de la teinture d’iode.

Au moment de la guerre de 1914, l’armée part avec trois sortes de comprimés : ceux d’opium, de quinine et de protoiodure. En 1917, on peut constater que le Formulaire militaire 29 formules de comprimés.

Dans son introduction, on peut lire que « la nomenclature des ampoules et des comprimés a pris un développement en rapport avec leur emploi de plus en plus large dans le service courant et principalement dans les infirmeries régimentaires ».
 
 
Cette même année 1917, Maurice Bouvet indique que le nombre de substances médicamenteuses, végétales ou chimiques, présentées au public sous forme de comprimés depuis 25 ans est énorme : « Les mélanges les plus complexes ont été essayés, et nous connaissons des formules qui renferment plus de vingt produits chimiques cristallisés » (M. Bouvet BSP, 1917). 

Il faudra attendre 1918 pour que Rati, constructeur à Montreuil, mette au point la première machine rotative à comprimer construite en France.

La forme comprimé n’a cependant été introduite qu’en 1937 à la Pharmacopée française (Pourtant, en 1930, il y avait déjà 48 formules de comprimé dans le Formulaire militaire). La préparation de cette forme pharmaceutique fut quasiment réservée à l’industrie, en tout cas en France où les machines manuelles officinales eurent un succès limité.
 

Buvard publicitaire pour les comprimés de CEPHYL
Laboratoire PHR de Lyon (homéopathie)
 
 
Atelier de dragéification
Laboratoire Galénique VERNIN (Melun) en 1930
 
A l’origine, les comprimés étaient obtenus sans addition de matière étrangère. Mais dès 1875, Dunton, dans son brevet américain, reconnut l’utilité d’un lubrifiant dans la compression de certains produits qui, comme le sulfate de quinine, adhéraient aux poinçons ou à la matrice de la machine. En 1880, on trouve la première indication de l’usage d’un agglutinant, par Sauter, qui l’utilise pour comprimer la poudre de charbon. Cette technique permit de comprimer de nouveaux principes actifs mais aussi d’accroître la précision du dosage.

 
 
En 1881, Killgore employait comme lubrifiant la fécule de pomme de terre pour préparer des comprimés de bicarbonate de soude.

Observant l’intérêt de cet excipient pour la désintégration des comprimés, il utilisa de nombreux corps insolubles comme désintégrant. Son choix définitif se porta sur l’amidon, en dose variable, ajouté au moment de la compression.

Dès lors, la plupart des principes de la fabrication des comprimés étaient réunis pour permettre leur développement qui sera considérable tout au long du XX° siècle. Des formes particulières seront progressivement mises sur le marché comme les pellets (1950), les comprimés gynécologiques et les comprimés effervescents (dans les années 1960).

 
Catalogue Frogerais (1920)
 

 Dans les années 70, apparaît une nouvelle forme galénique issue du centre de recherche Lafon, la forme Lyoc , qui permet une optimisation de la facilité d'administration et de la rapidité d'action du produit. Le Spasfon®, des Laboratoires Lafon, fut bien évidemment la première spécialité à bénéficier de ce procédé. Mais cette forme est très marginale jusqu'à aujourd'hui.



 
  Les comprimés à libération contrôlée et multicouches

 
   
 

Machine Stockes (USA)
pour fabriquer les comprimés multicouches (1952)
  Diverses expressions ont été proposées pour désigner les formes galéniques permettant d’accroître la durée d’action des entités médicamenteuses: formes à libération ou action soutenues, contrôlées, différées, ralenties, programmées, prolongées, etc.

La définition actuelle des Formes à Libération Prolongée dans la Pharmacopée européenne est la suivante : Une forme à libération prolongée est un type particulier de forme à libération modifiée se caractérisant par une vitesse de libération de la (ou des) substance(s) active(s) inférieure à celle qu'assurerait la forme à libération conventionnelle administrée par la même voie.

La libération prolongée est le résultat d'une formulation particulière et/ou d'un procédé de fabrication spécial.
 


 
 
L’histoire des formes du dites gastrorésistantes ou entériques est liée à celle de l’enrobage. Les pères de l’enrobage sont probablement Rhazès (850-923) qui décrivit le recouvrement des pilules par le mucilage des graines de psyllium et Avicenne (980-1037) qui introduisit l’enrobage des pilules par l’argent et l’or. Au XIX° siècle, d’autres pionniers vont proposer l’enrobage par le sucre (Fermond, 1832) ou la gélatine (Garot, 1862). Les premiers enrobages entériques ne sont apparus que 25 ans plus tard. Ils semblent dus :
- à Unna qui, en 1884, démontra dans un Congrès à Hambourg qu’un enrobage à la kératine rendait des pilules résistantes au liquide gastrique ;
- et à Ceppi crédité par Yvon d’avoir proposé l’enrobage au salol.

Méritent aussi d’être cités à ce niveau plusieurs travaux réalisés au cours des années 1930 et plus particulièrement ceux de Lipowski, ceux de F.S. Bukey et P. Rhodes, ainsi que ceux de F.S. Bukey et C.W. Bliven qui comparèrent la résistance gastrique de différents produits : kératine, salol, shellac. C’est à la suite des travaux précédents que de nombreuses substances ont été proposées, parmi lesquelles notamment, en 1937, l’acétophtalate de cellulose, qui fut développé par Kodak. Les comprimés à manteau ou multicouches semblent dater des années 1950.
 

Publicité pour les comprimés de RUFOL
(Laboratoire DEBAT) (vers 1960)
 
    

Publicité pour les comprimés dragéifiés de Salvodex (Laboratoire Salvodex, dans les années 1960)

 A ce niveau doit être mentionné le brevet de V.M. Hermelin qui décrit, en 1954, un comprimé fait d’une enveloppe pour action immédiate et d’un noyau pour action prolongée, les deux étant séparés par un film résistant en milieu gastrique. 

Une autre catégorie de comprimés retard semble avoir pour origine les idées de Boyd Welin, celles de Lipowsky et surtout celles de Blythe, décrites dans un brevet qui remonte à 1956.

Dans ce brevet, Blythe, des laboratoires SKF, revendique une forme capsule contenant deux fractions de substance active : une fraction faite de pellets non enrobés dont la substance médicamenteuse est immédiatement libérée dans l’organisme ; une autre, faite d’un grand nombre de pellets contenant la même substance active mais différemment enrobés (cires, lipides).
 
 
 
 Publicité pour les comprimés de VITASCORBOL (Laboratoire SPECIA, dans les années 1960)
 
 Les pellets de la deuxième fraction libèrent plus ou moins rapidement la substance active et permettent d’obtenir un taux sanguin constant pendant une longue période. Dénommée « Spansule® », cette forme est le fruit de travaux commencés en 1945 par trois pharmaciens Blythe, Clymer, McDonnel et un biochimiste, Scull.


Dès les années qui suivirent l’invention de Blythe, des brevets revendiquant des améliorations du procédé furent publiés. En 1953, Swintosky rejoignit l’équipe SKF et prit en charge, dès cette époque, la mise au point d’une forme retard de la théophylline.
 

Publicité pour les comprimés dragéifiés de Salvodex (Laboratoire Salvodex, dans les années 1960)
 
    
 

Publicité-jeu pour les comprimés de PROCALMADIOL
(Laboratoires ALLARD, dans les années 1960)

  La paternité du terme « matrice » a été attribuée à T. Higuchi qui aurait été l’inventeur de cette forme médicamenteuse mais ceci n’est pas admis par tous. Les premières formes matricielles, quoi qu’il en soit, semblent avoir été décrites avant même l’usage de ce terme et paraissent avoir été fondées sur la complexation de la substance active avec des résines échangeuses d’ions. A ce titre méritent d’être citées les publications de Saunders et Srivastava qui, en 1950, décrivent l’association d’une résine carboxylique à la quinine puis à diverses bases organiques, et celle de Chaudhry et. Saunders qui, en 1956, étudient la libération de l’éphédrine à partir de différents types de résines.

Paraissent être apparues ensuite et à peu près simultanément, à la fin des années 1950, les matrices inertes et lipidiques puis, un peu plus tard, les matrices hydrophiles.  



Les systèmes réservoirs remontent à l’application en pharmacie du phénomène de la coacervation et de la microencapsulation. Née des efforts de la National Cash Register (NCR) pour mettre au point un papier carbone sans carbone, cette technique a été utilisée, en pharmacie, à partir des années 1970.

 
 
Elle fut alors employée, entre autres, pour la préparation de microemboles destinés à être placés, par cathétérisation, au sein même de l’artère nourrissant une tumeur et à y libérer progressivement une substance antitumorale. Les systèmes osmotiques, plus récents, sont le fruit de la création, aux Etats Unis en 1968, d’une société spécialisée dans l’invention de nouvelles formes pharmaceutiques : Alza Corporation, qui créa, dans les années 1970, un nouveau type de formes appelées « systèmes thérapeutiques ». Parmi ces dernières figurent les comprimés osmotiques dont le système dit OROS R et ses dérivés, utilisés, depuis, pour la commercialisation de nombreuses substances actives.
 
 
 
   
   
 Publicité bivolet pour une gamme de produits du Laboratoire Théraplix :
 Comprimés
de DIAMOX, DIURILIX, DIUPRESKAL et RISORDAN (Années 1960)
Chansonnier de Jean de Montchenu. Recueil de chansons italiennes et françaises , copié et décoré pour Jean de Montchenu qui fut plus tard évêque d'Agen. En page 1 (à droite): la Fortune et l'Amour lancent une flèche à une jeune femme ; en page 4 (à gauche): probablement Jean de Monchenu avec cette femme à qui ces chansons amoureuses sont adressées.
 
   
   
 1° partie de l'exposition                                 2° partie de l'exposition